La causa principal es la acumulación progresiva de colesterol y productos de desecho en el interior de los vasos sanguíneos, fenómeno conocido como ateroesclerosis, que lleva a la obstrucción de los mismos y la disminución del flujo de sangre.
Como resultado de esto, cuando los músculos de las piernas están trabajando más intensamente, como al hacer ejercicio o caminar, no reciben suficiente sangre y oxígeno, con la aparición de dolor intenso que obliga a suspender la actividad, fenómeno conocido como claudicación intermitente.
El paso de los años, el tabaquismo, la coexistencia de enfermedades como diabetes mellitus, obesidad e hipertensión arterial, contribuyen a la progresión del cuadro y a la aparición más temprana de los síntomas de la enfermedad y las complicaciones derivadas de la pérdida de irrigación arterial en los tejidos.